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破解人脑秘密近在咫尺?神奇的iPS细胞研究正多领域齐头并进

财经 前瞻网 2018-10-26 16:47

 

破解人脑秘密近在咫尺?神奇的iPS细胞研究正多领域齐头并进

在目前的人类医学中,大脑仍然是个神秘的领域。由于其高度复杂性,医学人员并不敢随便在活体大脑组织中取样做实验,导致人脑研究进展缓慢,以至于前额叶切除这种残忍手术和“人类大脑仅开发5%”这类谣言可以延续数十年。不过,人类大脑研究或许会因为iPS细胞出现而突飞猛进。

12年前,日本医学家山中伸弥(Shinya Yamanaka)因为报道iPS细胞,即诱导多能干细胞而名声大噪。他还凭借这个成就,拿到了2012年的诺贝尔生理学奖。遗憾的是,12年过去了,原本被人们寄予“掀起医学革命”厚望的IPS细胞,并没有在产业内激起太大水花,沉寂至今。

在经过一系列商业化尝试后,人们逐渐认识到,再生医学和个性化治疗仍然是我们暂时无法企及的领域。iPS细胞只得另寻出路,转而开始为生物实验室服务。早前,关于这项技术的报道焦点,主要是它能为人类组织器官提供了一种人工替代品,以及它引发了巨大伦理争议。但无论怎么说,iPS细胞依然是疾病和药物研究中的一种模型工具,一如它在基因编辑实验中的地位。

在实验室中,干细胞生物学家几乎可以用提取到的任何细胞——如血液或皮肤细胞——并将其重新编程成iPS细胞,然后基于iPS细胞的多能性,将其培养成不同的细胞,包括神经元。

理论上,人体大概也就是神经网络的总和,换句话说,既然IPS可以分化培育成神经元,也就能培养出人体的各个部分。而在前几天,塔夫茨大学研究人员开发出了一种功能性3D模型,该模型揭示,人类脑组织中有干细胞存在,特别是iPS细胞。这也许意味着,用iPS细胞制造人工大脑,并非不可能的。

塔夫茨大学教授卡普兰(David L. Kaplan)称:“我们已经找到了合适的条件,可以让iPS细胞分化成许多不同的神经亚型和支持神经网络生长的星形胶质细胞。这种丝质胶原支架为产生遗传信号和电信号的细胞提供了合适的环境。”

他还表示,这种3D培养模型现在已经可以创建功能性人脑组织,供他们近距离研究神经活动。“通过将阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和其他疾病患者的细胞植入丝蛋白和胶原蛋白的3D基质中,(我们)可以通过这种组织模型,探索细胞相互作用、疾病进展和治疗反应。”

看到这里,或许有人会想,在实验室培养皿中制造出的这种微型神经系统,只是在体外重复了人体组织的分化过程,无法按照人类的需求“定制化”生长,只能算作半人工或几乎全自然的产物。人们设想中的创造“实验室大脑”,还是遥远的目标。

事实上,这个目标并不遥远。

20世纪80年代,一位名叫普特南(Hilary Whitehall Putnam)的哲学家提出了著名的“缸中之脑”问题:一个人的大脑切下来,放进盛有营养液的缸中,大脑神经末梢则连接在一台计算机上。这台计算机按照程序,持续不断向大脑输入信息,并在接受大脑的处理信号后给出相应的反馈,使大脑出现“一切正常”的幻觉。那么,你如何确保自己不是“缸中之脑”,你所感知到的信息、做出的动作都只是计算机模拟呢?

这个问题值得玩味,还催生出了《黑客帝国》这样的影史神作。但本文并不打算对此哲学悖论加以讨论,只是想证明,人类对于大脑出现在体外的情景早有设想。走出“无人区”,有了方向,又有了技术雏形,人工大脑之路实际上已经走了一半。

在目前的研究背景下,“人工”有机大脑出现后应该会被用于医学领域,研究人类神经网络在退化性疾病中的变化。

另外再详细介绍一下神奇的iPS细胞。这种干细胞和前一段时间一则非常火热的新闻“中国土豪赴乌克兰60万打一针续命”的主角——胚胎干细胞非常相似,具有超强的分化能力,理论上可以用来修复、替代受损细胞或者病变的组织和器官。

iPS细胞和胚胎干细胞的不同点在于,胚胎干细胞在人体内不存在,只有破坏胚胎来获得,在很多国家已经是法律上的杀人罪行。因此,胚胎干细胞的相关研究在各国都受到严格监管,实质上陷于停顿。而iPS细胞来自于普通细胞,这就意味着,任何人的iPS细胞都可以被制造出来。

2006年,山中伸弥正是在尝试不杀死胚胎,而是用人体细胞转化胚胎干细胞的实验中,发现了iPS细胞。他最初的想法是通过基因技术修改体细胞,看看是否能将其转化为其他细胞甚至胚胎干细胞。在最早的实验中,他一共修改了24个基因,历经相当复杂艰辛的过程,最终确实收获期望中的胚胎干细胞。

更大的惊喜随之而来。在之后的实验中,山中伸弥经过深入的研究,发现实际上只需修改其中的4个基因——Oct3/4、Sox2、 Klf4 和c-Myc,就能实现体细胞向胚胎干细胞的转化,创造了人类再生医学研究史上的里程碑。

在几十年前的科幻小说和科幻电影中,这么一种情节就常常出现:人物在激烈战斗中受到重伤,身上伤痕累累,甚至出现了缺胳膊少腿的情况。紧接着,他被泡在一个装满不知道什么液体的仪器中,一系列的机械手像缝补丁一样把类似人体组织的东西,一层一层地补充到他的残肢里,他竟然很快又生龙活虎地战斗去了。

这就是再生医学的具体应用情景。在人们的设想中,这种技术发展到极致,也许就能带来永生,这也是山中伸弥仅凭借iPS细胞的老鼠实验就获得诺贝尔奖的原因。在贡献未明的情况下先获得诺奖,更多是包含着人类对于再生与不死的期待。

长远来看,利用iPS细胞分化培育成人体器官,再进行移植,将可能一劳永逸的解决器官移植源的紧缺问题。这里读者可能有所疑惑,难道进行组织或者器官移植的时候不需要顾虑排异反应了么?实际上,这正是iPS细胞再生技术的妙处所在。如果我们利用人类病患自身细胞加工形成iPS细胞,其所培养出的组织或器官在重新移植回病患体内后将被认定为自体组织,因而避开免疫系统的攻击。

然而,这项被寄予厚望的研究发现,在接下来10年中却一直没有出现大的突破,尤其是没能应用于人体,这又是为什么?

主要是因为其风险。首先,山中伸弥培育iPS细胞的病毒诱导法是否带有风险尚未得知。更重要的是,iPS细胞属于未分化细胞,癌化的风险很大。我们自然的人体,是通过胚胎干细胞分化出各种脏器,分化停止后,脏器细胞已经是高度分化的细胞了,所以癌化的风险很小。

而iPS细胞分化的停止按钮,不是自然的,而是人工决定的,那么分化停止后可能含有未分化细胞。如果将一小部分未分化细胞移植入脏器,那么将给患者带来很大的患癌风险。移植的细胞越多,患癌风险就越大。

举个例子,2014年时,iPS细胞曾经在人体治疗上有过实际应用。RIKEN发育生物学中心科学家高桥雅代(Masayo Takahashi)和山培育成视网膜色素上皮细胞薄层,再将其移植入一名70岁女性患者的右眼内,阻止黄斑变性恶化,使她重获光明。

然而,当他们准备治疗第2名患者的时候,突然检测出2名患者的iPS细胞以及RPE细胞基因均有2处微小变异,虽然没有证据表明这些突变具有致癌作用,但为安全考虑,他们叫停了试验进程。

正因为无法克服这种风险,iPS细胞这些年来一直悄声匿迹。

直至今年,事情终于有了进展。5月16日,日本厚生劳动省再生医疗评估小组在附有条件的基础上,批准了大阪大学用由iPS细胞制成的“心肌膜”移植给严重心力衰竭患者的临床研究。

作为试验对象的3名患者,均因患有血管堵塞,血液难以流入心肌而患上缺血性心肌病。大阪大学将使用京都大学储备的不易发生排异反应的iPS细胞制成的心肌细胞膜(直径数厘米,厚约0.1毫米),贴在患者心脏上。移植的心肌细胞分泌的蛋白质有望促进心脏功能。

另外,虽然在治疗领域发展滞缓,但是iPS细胞在其他领域开枝散叶却是硕果累累,尤其是在医药开发上。在人类疾病模型构建与研究以及药物筛选过程中,iPS细胞已经成为强有力的工具;随着细胞培养技术,特别是基因编辑技术的提高,iPS细胞已经成为生化实验室的主角儿,它能轻松提供过去很难获得的某些组织细胞。

在对不久前非洲寨卡病毒的研究中,有科学家利用iPS细胞构建了类似大脑的组织,然后暴露于存在寨卡病毒的环境中,他们发现,病原体优先侵入神经干细胞,导致神经细胞死亡和大脑皮层区减小,这和小头畸形胎儿的状况类似。

 

责任编辑: 3976DBC

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