治疗癌症的新免疫疗法：糖生物学为癌症治疗指明新方向

在过去的几十年里，研究人员一直在对激活和关闭免疫细胞的分子进行研究，从而创造了一种对抗癌症的革命性方法。这种新型药物不是直接针对肿瘤，而是利用病人自身的免疫细胞来对付疾病。这种基于免疫的癌症疗法已经挽救了成千上万人的生命，其背后的科学研究赢得了今年的诺贝尔生理学或医学奖。

这些被称为“免疫检查点抑制剂”的药物，是在科学家发现了帮助癌细胞阻断免疫过程的分子后才出现的。这种药物的秘密就在于白细胞(T细胞)上的几种控制“刹车”的蛋白质，它们可以防止免疫系统对微生物威胁做出过度反应。但肿瘤细胞已经学会了通过干预刹车分子来生存，使T细胞进入迷糊状态，从而让癌症在人体中站稳脚跟。而通过阻止这种免疫劫持，免疫检查点抑制剂可以释放刹车蛋白分子，唤醒T细胞去攻击肿瘤。这是一个非常聪明的过墙梯——除了到目前为止，这些基于免疫系统的药物只对大约五分之一的癌症患者有效，而且对某些肿瘤几乎不起作用。

为了突破这些限制，一些公司正在冒险进入一种新的前沿领域——糖生物学，即研究细胞表面糖的科学。糖就像开关和旋钮，控制着细胞的生物机制、蛋白质和脂质在何时何地发挥作用。然而，尽管糖具有微调的技巧和能量，但它们是高度复杂的分子，由于在实验室中很难进行研究，科学家们常常无法深入了解其工作原理。

但最近，科学发展已经迎头赶上，生物技术公司已经开始在这些发现的基础上开发抗癌药物。上周，在迈阿密举行的美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research)会议上，马萨诸塞州初创企业帕利昂制药公司(Palleon Pharmaceuticals)公布了一组小鼠实验的新数据，该数据实验使用一组完全不同的、针对糖的免疫检查点抑制剂。

这些实验性药物的原理是干扰肿瘤细胞表面的聚糖(聚糖是一种覆盖在肿瘤细胞表面的多糖，使肿瘤细胞可以安全通过免疫系统而不被察觉)。迈克尔·欧德怀尔(Michael O’ dwyer)是爱尔兰国立大学戈尔韦分校(National University of Ireland， Galway)的临床研究员，与帕利昂公司并没有关系，但他说这是一种“被低估的免疫逃避机制。”他说，许多研究人员都在研究T细胞的刹车分子系统，但这些研究的“回报可能在递减”，他补充道:“你能从T细胞中取得的进展只有这么多。”

Palleon首席执行官兼创始人吉姆•布罗德里克(Jim Broderick)将免疫系统比作一支橄榄球队。抵御威胁(无论是细菌、病毒还是癌症)需要许多不同作用的细胞类型协同努力。按照橄榄球规则类比，目前癌症免疫疗法的研究主要集中在四分卫身上，布罗德里克说:“但如果进攻线上的是一个三年级学生，那么就算是汤姆·布雷迪也不能赢得超级碗冠军。”

2015年，基于在少数实验室的研究基础，Palleon认为细胞表面糖的结构模式(几乎是所有细胞的分子指纹)可能是唤醒更多抗癌免疫细胞的关键。这些巨噬细胞、自然杀伤细胞和其他细胞构成了免疫系统的不同部分，这些细胞被称为先天免疫细胞，它们构成人体的第一道防线，为随后的T细胞攻击奠定了基础。

唾液酸是一种特殊的聚糖，它可以被一系列表面蛋白所识别，这些表面蛋白主要存在于先天免疫细胞上，也存在于肿瘤部位的活化T细胞上。这些被称为凝集素的蛋白质起着刹车分子的作用。当凝集素与覆盖在肿瘤表面的唾液酸结合时，免疫细胞就会进入睡眠状态。几家公司——包括法国马赛的Innate Pharma公司和南旧金山的Alector公司——都希望用阻断凝集素的疗法来唤醒那些昏昏欲睡的免疫细胞。帕利昂联合创始人、斯坦福大学化学家卡罗琳•贝尔托齐(Carolyn Bertozzi)领导的一个研究团队，用一种完全不同的、更为激进的方法去研究这些分子路径。研究人员没有试图阻断免疫细胞表面的单个凝集素分子，而是设计了一种治疗方法，通过削减肿瘤细胞上的唾液酸来阻止所有凝集素分子。在2016年的一项概念验证研究中，该团队表示，用实验药物治疗一盘乳腺癌细胞，会让它们暴露在自然杀伤细胞的杀伤力之下。

本月早些时候在华盛顿举行的另一场免疫疗法会议上，Palleon副总裁Li Peng展示了数据，显示这种治疗策略可以在植入肿瘤的小鼠身上发挥作用(即使是对那些FDA批准的免疫检查点阻断药物都反应甚微的癌症肿瘤)。在单独的实验中，研究小组证实，T细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞都有助于这种药物的疗效。癌症细胞“就像披着羊皮的狼，用糖链密码伪装着自己，”Peng说。通过从肿瘤细胞表面的聚糖中去除唾液酸，这种药物“揭示了它们的真实身份，从而使免疫细胞能够真正看到有害物质。”

德国EMD Serono公司免疫学主任Dong Zhang认为，Peng的讲话是那次会议上“最令人兴奋的发现之一。”

为了制造这种治疗剂的原始版本，Bertozzi和他的同事们将可以去除唾液酸的酶通过化学手段结合到一种抗体上，这种抗体能够识别乳腺癌细胞表面的一种标志性蛋白(HER2)。这种酶需要抗体来将其活性限制在肿瘤细胞中，否则的话这种酶就会不分青红皂白地破坏细胞(唾液酸对健康细胞也起着至关重要的作用)。

着眼于2020年的人体试验，Peng在Palleon的团队已经创造了一种方法，可以在不需要复杂化学合成的情况下产生这种抗体-酶的组合。芝加哥大学医学院(University of Chicago School of Medicine)的医学肿瘤学家杰森·卢克(Jason Luke)领导了一个由Palleon资助的研究项目，以确定这种可以修改糖链的酶是否与临床结果相关，卢克他说，他们所要做的就是将一种现有的肿瘤靶向抗体与这种酶结合起来。“这是一个最简单的药物开发项目。它可以被编辑为针对其他表面蛋白，而且它们也可以很容易地制造出额外的治疗方法。

绝大多数的免疫疗法只针对单一分子间的相互作用，Bertozzi的则是一个更广泛的方法，这个方法“更粗鲁，因为唾液酸可以被不同免疫细胞上的多个受体识别，”Yvette van Kooyk说，她是荷兰VU大学免疫学家医学中心的免疫学家，最近写了一篇关于癌症的糖编码免疫治疗的评论文章，在2018年9月的癌症药物项目会议上了解到了Palleon的药物项目。“癌症领域确实忽视了聚糖的重要性，它们有很强的免疫抑制功能，为了克服这个问题，新的治疗方法也必须对这些糖编码有所行动。”