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首次!新研究发现新冠病毒破坏肺部原因:两种蛋白结合,触发感染和损伤

前瞻网    2021-06-09 15:51

 

美国能源部(DOE)的布鲁克海文国家实验室(Brookhaven National Laboratory)的科学家发布了首个SARS-CoV-2“包膜”蛋白的原子级详细模型,该蛋白可以与维持肺部粘膜所必需的一种人类蛋白质结合。

刚刚发表在《自然·通讯》(Nature Communications)杂志上的模型显示了这两种蛋白质如何相互作用,有助于解释病毒如何在特别脆弱的COVID-19患者中造成广泛的肺损伤,并从肺部逃逸感染其他器官。这一发现,可能会加快对阻断这种疾病最严重影响的药物的研究。

首次!新研究发现新冠病毒破坏肺部原因:两种蛋白结合,触发感染和损伤

布鲁克海文实验室的结构生物学家、该研究的第一作者Qun Liu:“通过获取蛋白质相互作用的原子级细节,我们可以解释为什么会发生(肺部)损害,并寻找能够特别阻断这些相互作用的抑制剂。”“如果我们能找到抑制剂,那么病毒就不会造成那么大的损害。这可能会让健康受损的人有更好的机会让他们的免疫系统成功对抗病毒。”

科学家们发现了这些细节,并利用布鲁克海文实验室生物分子结构实验室(LBMS)的一台新型低温电子显微镜开发了分子模型。LBMS是由纽约州资助建造的一个新研究设施,毗邻布鲁克海文的国家同步加速器光源II (NSLS-II)。

论文的另一位共同作者Liguo Wang表示,利用低温电子显微镜(cryo-EM)这项技术,他们创建了一个3D全景图,从中可以看到单个蛋白质成分是如何组合在一起的。

SARS-CoV-2包膜蛋白(E)与现在臭名昭著的冠状病毒突刺蛋白一起出现在病毒的外膜上,它有助于在受感染细胞内组装新的病毒颗粒。COVID-19大流行早期发表的研究表明,它还在劫持人类蛋白质以促进病毒释放和传播方面发挥关键作用。科学家们推测,它是通过与人类细胞连接蛋白结合来实现这一目的的。

当肺细胞连接被破坏时,免疫细胞会进来试图修复损伤,释放出一种叫做细胞因子的小蛋白质。这种免疫反应会引发大量炎症,导致所谓的“细胞因子风暴”和随后的急性呼吸窘迫综合征,从而使情况变得更糟。

此外,由于损伤削弱了细胞与细胞之间的联系,这可能会使病毒更容易从肺部逃逸,并通过血液传播,感染其他器官,包括肝脏、肾脏和血管。这最终可能造成恶性循环,造成更多的损伤,更多的传播,再次产生更多的病毒。此外,任何现有损伤,都可能使新冠患者更难从损伤中恢复。

最新研究中,通过将两种蛋白质混合在一起,快速冷冻样本,然后用低温电子显微镜研究冷冻样本,科学家们获得了SARS-CoV-2包膜蛋白(E)和一种名为PALS1的人类肺细胞连接蛋白之间相互作用的原子级细节。

电子显微镜使用高能电子与样品相互作用,就像普通光学显微镜使用光束一样。但由于电子的波长极短(比可见光短10万倍),科学家们可以在更小的范围内观察病毒细节。

然后他们使用布鲁克海文计算科学计划的计算工具和计算基础设施来进行三维重建。这提供了一个三维模型——一个结构化的实验全景图。整体分辨率为3.65埃(只有几个原子的大小),却看到组成PALS1蛋白的氨基酸链是如何折叠成三个结构组件或结构域的,以及组成E蛋白的更小的氨基酸链是如何在两个结构域之间的疏水口袋中匹配的。

该模型提供了结构细节和分子间力的理解,这些力允许SARS-CoV-2包膜蛋白(E)在受感染细胞深处将PALS1从细胞外边界的位置扳开。现在,科学家们得以解释这种相互作用,是如何把PALS1从人类肺细胞连接处拉出来,并造成肺部损伤的。

译/前瞻经济学人APP资讯组

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