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诺奖得主最新研究:一种阻止细胞“自杀”的基因是免疫治疗耐药性关键

2020-09-07 18:58 前瞻网   

约翰霍普金斯大学医学院的研究人员进一步证实,一种负责关闭细胞自然“自杀”信号的基因,可能也是导致乳腺癌和黑色素瘤细胞对利用免疫系统治疗癌症的疗法产生抗性的罪魁祸首。8月25日发表在《细胞报告》上的这项研究是在小鼠和人类细胞上进行的。

当一个被称为BIRC2的基因超速运转时,它会产生过多的蛋白质水平,或者说是“过度表达”。约40%的乳腺癌会出现这种情况,尤其是更致命的三阴性乳腺癌,而且这种基因在黑色素瘤中过度表达的频率尚不清楚。

研究人员说,如果进一步的研究确认和完善新的发现,BIRC2过表达可能是免疫治疗耐药性的一个关键标志,将进一步推进这一癌症治疗领域的精准医疗努力。这种标记可以提醒临床医生使用阻断该基因活性的药物与免疫治疗药物相结合,形成一种强力鸡尾酒疗法,以杀死某些耐治疗患者的癌症。

“癌症细胞使用许多途径来逃避免疫系统,因此我们的目标是找到额外的药物在我们的工具箱来补充当前使用的免疫治疗药物,”约翰霍普金斯大学医学院遗传医学、儿科学、肿瘤学、医学、放射肿瘤学和生物化学教授、生物化学和约翰·霍普金斯细胞工程研究所血管项目主任Gregg Semenza说。

由于发现了引导细胞适应低氧水平的基因,Semenza在2019年获得了诺贝尔生理学或医学奖。

2018年,Semenza的团队发现缺氧基本上会使癌细胞变成生存机器。缺氧促使癌细胞启动三种基因,通过灭活免疫细胞的识别系统或“吃了我”信号来帮助它们逃避免疫系统。一种名为CD47的细胞表面蛋白是唯一一种“不要吃我”的信号,它可以阻止被称为巨噬细胞的免疫细胞杀死癌细胞。其它的细胞表面蛋白,PDL1和CD73,阻止了被称为T淋巴细胞的免疫细胞杀死癌细胞。

Semenza说,这些超级存活的癌细胞可以部分解释为什么只有20%到30%的癌症患者对增强免疫系统针对癌细胞能力的药物有反应。

在目前的研究中,Semenza和团队以他的基础科学发现为基础,从波士顿Dana Farber癌症研究所的研究人员鉴定的325个人类基因中进行了筛选,该研究所的蛋白质产品在黑色素瘤细胞中过表达,并与帮助癌细胞逃避免疫系统的过程有关。

Semenza的团队发现其中38个基因受到转录因子HIF-1的影响,HIF-1调节细胞如何适应缺氧;在这38个样本中有BIRC2(杆状病毒IAP重复序列2),已知它可以防止细胞“自杀”或凋亡,本质上是一种程序性细胞死亡的形式,它可以抑制癌症特有的不受抑制的细胞生长。

BIRC2还阻止细胞分泌吸引免疫细胞(如T细胞和自然杀伤细胞)的蛋白质。

首先,通过研究人类乳腺癌细胞的BIRC2基因组,Semenza的团队发现缺氧蛋白HIF1和HIF2在低氧条件下直接结合到BIRC2基因的一部分,从而确定了促进BIRC2基因蛋白质生产的直接机制。

然后,研究小组在小鼠体内注射人类乳腺癌或黑素瘤细胞,这些细胞经过基因工程改造,只含有少量或不含有BIRC2基因表达,并检测了它们的肿瘤是如何发展的。在注射了缺乏BIRC2表达的癌细胞的小鼠中,肿瘤的形成需要更长的时间,大约三到四周,而在小鼠中通常需要两周的时间。

由没有BIRC2的癌细胞形成的肿瘤中,CXCL9蛋白的含量是其5倍,CXCL9蛋白能吸引免疫系统T细胞和自然杀伤细胞到肿瘤部位。肿瘤形成的时间越长,在肿瘤内发现的T细胞和自然杀伤细胞就越多。

Semenza指出,在肿瘤中发现大量的免疫细胞是免疫治疗成功的关键指标。

接下来,为了确定免疫系统对他们观察到的肿瘤生长停滞是否至关重要,Semenza的研究小组将不含BIRC2的黑色素瘤和乳腺癌细胞注射到免疫系统失灵的小鼠体内。他们发现,在大约两周内,肿瘤的生长速度与普通肿瘤相同。Semenza说:“这表明,与BIRC2缺失相关的肿瘤生长速度下降依赖于招募T细胞和自然杀伤细胞进入肿瘤。”

最后,Semenza和他的团队分析了植入人类乳腺癌或黑素瘤的小鼠,这些小鼠要么产生BIRC2,要么被设计成缺乏BIRC2。他们给患有黑色素瘤的老鼠服用两种经FDA批准可用于人类的免疫疗法,并用其中一种免疫疗法药物治疗患有乳腺肿瘤的老鼠。在这两种肿瘤中,免疫治疗药物仅对缺乏BIRC2的肿瘤有效。

被称为SMAC的实验药物可以使BIRC2和其它抗细胞自杀蛋白失活,目前正在针对某些类型的癌症进行临床试验,但Semenza说,这些药物单独使用时效果不是很好。

Semenza说:“这些药物可能对提高BIRC2水平高的肿瘤患者对免疫疗法药物的反应非常有用。”

编译/前瞻经济学人APP资讯组

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