科学家找到一种抗生素分子，能让免疫系统杀死感染艾滋病毒的细胞

自从20世纪80年代初出现第一例神秘疾病的病例后，研究人员就一直在寻找战胜这种致命病毒的方法。现在多亏了抗逆转录病毒疗法，只要每天服用药物，艾滋病毒感染者就可以过相对正常的生活了。

密歇根大学医学院微生物和免疫学系的研究生Mark Painter博士说:“如果治疗停止，病毒会在短时间内反弹并恢复到开始前的高水平——即使经过几十年的治疗，情况似乎也是如此。”

原因是艾滋病毒可以隐藏在人类基因组内，处于休眠状态，随时准备出现。正因为如此，真正治愈HIV的方法依赖于唤醒潜伏的病毒，并在它有机会再次抓住身体细胞之前将其消灭，这种方法被称为“电击和杀死”。

在医学博士Kathleen Collins的指导下，研究人员开始寻找一种通过靶向名为Nef的蛋白质来杀死艾滋病病毒的武器。1998年，内科和微生物学和免疫学教授Collins发现艾滋病毒利用Nef逃避人体免疫系统，通过重写细胞表面的蛋白质的功能，让免疫细胞知道细胞被感染了，需要消灭掉。通过使这种被称为MHC-I的蛋白质失效，受感染的细胞能够增殖。

这项研究试图确定是否有一种FDA批准的药物或分子已经在市场上，可以推翻Nef，恢复MHC-I的功能，并允许人体自身的免疫系统，特别是细胞毒性T淋巴细胞，识别感染艾滋病毒的细胞并摧毁它们。

Painter说，“我们开始筛选20万个小分子库，发现无法抑制Nef。” David Sherman是密歇根大学生命科学研究所的博士，他的实验室研究微生物自然产物的生物合成，比如蓝藻细菌。

“通常合成分子的分子量相当低，这意味着它们相当小。如果你需要破坏一个大的蛋白质表面或界面，例如Nef，一个小分子将不会很好或根本没有工作。”Sherman解释道。“另一方面，像LSI这样的天然产物库，将会有各种重量和大小的分子。”

在筛选了大约3万个分子后，他们发现一类被称为丙烯丙基（Pleicomacrolides）的抗生素分子可以抑制Nef。

“当你想关闭溶酶体时，Pleicomacrolides被广泛应用于实验室实验。正因为如此，它们被认为是有毒且有风险的药物。”Painter说。溶酶体是一个重要的细胞器，用来分解破损的细胞部分，病毒和细菌。

然而，研究小组确定，一种叫做concanamycin A的pleicomacrolide对Nef的抑制浓度远远低于抑制溶酶体所需的浓度。“作为药物开发的先导化合物，这是相当令人兴奋的，因为我们可以使用非常低的剂量来抑制Nef，而不会对细胞产生短期毒性。”Painter说。

在一项概念验证实验中，他们为治疗HIV感染，含有concanamycin A的Nef表达细胞，发现细胞毒性T细胞能够清除感染的T细胞。

“十多年前在我的实验室开始的这个项目终于取得了成果，这让我非常高兴。我曾希望我们能找到一些像这种化合物一样有效的东西，但这并不能保证我们真的会成功。这种类型的研究是有风险的，但由于潜在的回报而极其重要。” Collins说。但是，她补充说，这种分子还没有准备好用作治疗艾滋病毒感染者的药物。还需要更多的研究来优化这种化合物。我们需要进一步分离有效的Nef抑制活性和对溶酶体功能的毒性作用，使其成为可行的治疗。”

Collins, Painter和他们的同事正在继续改进concanamycin A的化学成分，使其成为更可行的潜在疗法。当结合ART和未来疗法使潜伏的艾滋病毒苏醒时，Painter注意到这种疗法可以用来清除任何残存的病毒，基本上治愈艾滋病毒。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

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