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科学家找到一种抗生素分子,能让免疫系统杀死感染艾滋病毒的细胞

2020-09-15 18:49 前瞻网   

 

自从20世纪80年代初出现第一例神秘疾病的病例后,研究人员就一直在寻找战胜这种致命病毒的方法。现在多亏了抗逆转录病毒疗法,只要每天服用药物,艾滋病毒感染者就可以过相对正常的生活了。

密歇根大学医学院微生物和免疫学系的研究生Mark Painter博士说:“如果治疗停止,病毒会在短时间内反弹并恢复到开始前的高水平——即使经过几十年的治疗,情况似乎也是如此。”

原因是艾滋病毒可以隐藏在人类基因组内,处于休眠状态,随时准备出现。正因为如此,真正治愈HIV的方法依赖于唤醒潜伏的病毒,并在它有机会再次抓住身体细胞之前将其消灭,这种方法被称为“电击和杀死”。

在医学博士Kathleen Collins的指导下,研究人员开始寻找一种通过靶向名为Nef的蛋白质来杀死艾滋病病毒的武器。1998年,内科和微生物学和免疫学教授Collins发现艾滋病毒利用Nef逃避人体免疫系统,通过重写细胞表面的蛋白质的功能,让免疫细胞知道细胞被感染了,需要消灭掉。通过使这种被称为MHC-I的蛋白质失效,受感染的细胞能够增殖。

这项研究试图确定是否有一种FDA批准的药物或分子已经在市场上,可以推翻Nef,恢复MHC-I的功能,并允许人体自身的免疫系统,特别是细胞毒性T淋巴细胞,识别感染艾滋病毒的细胞并摧毁它们。

Painter说,“我们开始筛选20万个小分子库,发现无法抑制Nef。” David Sherman是密歇根大学生命科学研究所的博士,他的实验室研究微生物自然产物的生物合成,比如蓝藻细菌。

“通常合成分子的分子量相当低,这意味着它们相当小。如果你需要破坏一个大的蛋白质表面或界面,例如Nef,一个小分子将不会很好或根本没有工作。”Sherman解释道。“另一方面,像LSI这样的天然产物库,将会有各种重量和大小的分子。”

在筛选了大约3万个分子后,他们发现一类被称为丙烯丙基(Pleicomacrolides)的抗生素分子可以抑制Nef。

“当你想关闭溶酶体时,Pleicomacrolides被广泛应用于实验室实验。正因为如此,它们被认为是有毒且有风险的药物。”Painter说。溶酶体是一个重要的细胞器,用来分解破损的细胞部分,病毒和细菌。

然而,研究小组确定,一种叫做concanamycin A的pleicomacrolide对Nef的抑制浓度远远低于抑制溶酶体所需的浓度。“作为药物开发的先导化合物,这是相当令人兴奋的,因为我们可以使用非常低的剂量来抑制Nef,而不会对细胞产生短期毒性。”Painter说。

在一项概念验证实验中,他们为治疗HIV感染,含有concanamycin A的Nef表达细胞,发现细胞毒性T细胞能够清除感染的T细胞。

“十多年前在我的实验室开始的这个项目终于取得了成果,这让我非常高兴。我曾希望我们能找到一些像这种化合物一样有效的东西,但这并不能保证我们真的会成功。这种类型的研究是有风险的,但由于潜在的回报而极其重要。” Collins说。但是,她补充说,这种分子还没有准备好用作治疗艾滋病毒感染者的药物。还需要更多的研究来优化这种化合物。我们需要进一步分离有效的Nef抑制活性和对溶酶体功能的毒性作用,使其成为可行的治疗。”

Collins, Painter和他们的同事正在继续改进concanamycin A的化学成分,使其成为更可行的潜在疗法。当结合ART和未来疗法使潜伏的艾滋病毒苏醒时,Painter注意到这种疗法可以用来清除任何残存的病毒,基本上治愈艾滋病毒。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

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责任编辑: 3976DBC

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