男性更危险？阿尔茨海默症基因研究再获突破 性别可能是关键问题

科学家又证明了一种常见疾病存在“种族歧视”：患有老年痴呆症的女性通常比患病男性的寿命更长，这是因为她们在基因上就有免受疾病侵袭的遗传保护。该研究发表在《科学转化医学》杂志上。

众所周知，人类体细胞具有23对染色体，其中22对为常染色体，另外2条的属性决定了人的性别，称为性染色体。女性的2条性染色体大小、形态完全相同，称为X染色体。男性有1条X染色体，另一条则小得多，称Y染色体。

旧金山加州大学的新研究将性染色体的这种差别和阿尔茨海默氏病初步联系在了一起。其结果可能可以解释，即使在大脑中存在数量水平相近的致病蛋白，女性的存活时间却更长，症状也更轻。

尽管女性的第2条X染色体大部分被非编码RNA的外层“沉默”了，但有部分女性的部分基因会逃脱这一过程，从而使这部分女性获得了2倍于男性的这类基因所编码蛋白的剂量。通过公共基因数据库，科学家们发现，其中一种叫做KDM6A的变异基因，可能是问题的关键。

科学家在老鼠身上进行了实验。他们培育了一种会在大脑中产生有毒的β淀粉样蛋白患的小鼠来模拟人类阿尔茨海默氏症，并让它们的雄性后代产生了β淀粉样蛋白，同时还像雌性一样携带了2个X染色体。

有了第2条X染色体之后，尽管雄性小鼠大脑中有毒性蛋白，但在认知测试中表现更好，并且寿命也更长。为了确定是增加了第2条X染色体，而非删掉了Y染色体起作用，科学家从雌性阿尔茨海默氏病小鼠中删除了第2条X染色体。就像雄性一样，这些雌性小鼠的认知能力损伤更严重，死亡更快。

这是近年来关于阿尔茨海默症基因研究的最新成果。和其他疾病一样，基因也是这个领域近年来的研究热点，逐渐取代了研究β淀粉样蛋白等研究。

早前，斯坦福大学医学院研究团队发表在《美国医学会神经病学杂志》的文章中，还提到了另一种和防治阿尔茨海默症有重大关联的基因klotho。

这和另一种基因变异ApoE4有关。近30年来的研究发现，阿尔茨海默症患者中，出现ApoE4基因变异的频率是正常人的3倍多。仅有15%的健康人携带ApoE4基因变体，但超过50%的阿尔茨海默病患者携带ApoE4基因变体。

相较于不携带这类变体的人，一个ApoE4拷贝会使其患病风险增加3-4倍，如果携带2份，风险直接蹿升10倍。

而他们的研究证明，klotho突变基因会对ApoE4形成一定的抑制作用。在ApoE4携带者群体中，携带1个klotho变异基因的人患阿尔茨海默症的风险降低了30%，并且病情发展也得到了抑制，极大延缓了从无症状状态到轻度认知障碍或完全老年痴呆症的进展。

还有的则是普林斯顿大学的研究成果。他们发表在《神经元》杂志上的研究，发现了可能导致有毒蛋白在人脑内集聚的关键基因。

他们使用最新的bacTRAP技术，成功在小鼠特定神经元群体中对蛋白质进行了分类，并逐个分析它们与其他脑细胞在遗传上的差异，最后用计算机算法筛出了可能与神经退化最相关的基因异常。

其中最引人注目的一种可能控制tau蛋白是否聚集成神经纤维缠结的基因。这个基因产生一种叫做PTBP1的蛋白质——一种所谓的剪接因子，它引导细胞产生tau蛋白的2种亚型之一。先前的研究已经表明，当这2种tau的比例被破坏时，阿尔茨海默氏症的特征性蛋白质团就会发生，而新的发现表明，这种疾病可能是由tau变异水平受到干扰的细胞驱动的。

编译/前瞻经济学人APP

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