《细胞》发布全新新冠小鼠模型，将加速药物、疫苗开发

大街上的老鼠面临的是人人喊打，但实验室的小鼠却是人类的朋友。当前，全球正致力于快速开发新冠肺炎药物和疫苗，这一努力受到了实验室小鼠数量有限的阻碍，这些小鼠是特定的，需要容易感染导致新冠肺炎的SARS-CoV-2病毒。

现在，位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的研究人员报告说，他们已经开发出一种新冠肺炎小鼠模型，可以复制人身上这种病毒。此外，其他科学家也可以很容易地采用同样的方法，以显著加快对试验性COVID-19治疗和预防措施的测试。

6月10日在线发表在《细胞》期刊上的一篇论文描述了这种小鼠模型。除了进行药物和疫苗测试，科学家还可以利用该模型对那些被培育成肥胖、糖尿病或慢性肺病等健康状况的小鼠进行试验，以调查为什么有些人会出现危及生命的COVID-19病例，而另一些人则可以自行康复。

“在尽快开发疫苗和治疗方面有巨大的推动力，由于动物模型有限,这些临床实验的药物和疫苗已经直接进入人类，其中很多并没有成功。” Herbert S. Gasser医学教授和病毒感染专家、首席研究员、医学博士Michael S. Diamond说。

“小鼠很有用，因为你可以研究大量的小鼠，观察疾病的病程和免疫反应，而这在人身上很难做到。如果我们能在进行更具挑战性的非人类灵长类动物研究和最终的人类研究之前，获得更多关于这些潜在药物和疫苗如何工作以及它们的有效性的信息，那么对人类来说，更具成本效益、效率更高、更安全。”

小鼠不会自然感染导致COVID-19的病毒。为了感染人类，这种病毒依附在呼吸道细胞表面一种叫做血管紧张素转换酶-2 (ACE2)的蛋白质上。但是人类的ACE2蛋白与小鼠的ACE2蛋白不同，病毒无法附着在小鼠的ACE2蛋白上。

导致2003年SARS疫情的病毒与导致COVID-19大流行的病毒密切相关，而且SARS病毒还通过附着在人类ACE2蛋白上来感染细胞。在SARS流行期间，研究人员培育了一种带有人类ACE2蛋白的转基因小鼠，以便研究SARS。

然而，在疫情结束后，人们对SARS的兴趣减弱了，培养这种特殊小鼠的场所也关闭了。今年早些时候COVID-19的出现引发了一场重新开始繁殖小鼠的疯狂热潮，但即使是现在，对于所有想研究这种疾病、测试潜在疫苗和疗法的研究人员来说，小鼠的数量也远远不够。

Diamond之前曾领导开发寨卡病毒感染的小鼠模型，他意识到研究人员需要一种更快的方法来获得可用于COVID-19研究的小鼠。Diamond和同事们——包括共同第一作者医学博士Ahmed Hassan，还有医学博士Emma Winkler，以及来自Diamond实验室的一名研究生和COVID-19团队的其他几名关键成员——决定将人类ACE2蛋白暂时植入小鼠体内。

为了实现这一目标，他们将人类ACE2基因插入到一种被称为腺病毒的温和呼吸道病毒中。他们还移除了腺病毒复制所需的基因，这样病毒就可以感染细胞一次但不会繁殖。然后，研究人员用改良的腺病毒感染小鼠。这些动物的呼吸道会在几天内产生人类ACE2，从而使得它们很容易感染导致COVID-19的病毒。

为了观察小鼠是否会患上与人类相似的疾病，研究人员让小鼠感染了改良的腺病毒，然后5天后通过鼻子给它们注射COVID-19病毒。病毒迅速沿呼吸道传播，尤其是肺部，在那里大量复制，导致肺炎和明显的炎症，就像在人身上一样。

研究人员还发现，在心脏、脾脏和大脑——所有可能成为病毒攻击目标的器官中，病毒水平较低。这些小鼠在患病期间体重下降了10%到25%，但最终恢复了正常。

“这些小鼠患上了与我们在人类身上看到的类似的肺部疾病。”Diamond说，他也是一名分子微生物学、病理学和免疫学教授。“它们会病一段时间，但最终会康复，就像大多数感染COVID-19的人一样。你可以将这项技术用于几乎任何种类的实验室小鼠，使它们对SARS-CoV-2易感，然后进行任何你想做的研究:测试疫苗或药物，研究免疫反应，以及许多其他与病毒如何导致疾病有关的事情。”

该模型还可用于更好地了解使一些人面临严重COVID-19疾病风险的因素。例如，高龄、男性以及肥胖、糖尿病、心脏、肾脏或肺部疾病等情况都会增加严重COVID-19的风险，原因尚不清楚。

“这让研究变得更容易，例如，年老的小鼠或肥胖的小鼠，看看它们对感染的反应有何不同。”Diamond说。

“我预计它们会表现得更差，但真正的问题是为什么。它们在早期感染的病毒多吗？他们的状况是削弱了免疫反应，还是加剧了有害的炎症反应？有了这个模型，我们可以开始研究那些很难在人身上研究的因素。”

一边是用于研究新冠的实验小鼠不够用，一边生物实验室在内的科学机构导致实验室被迫清理大量小鼠的窘境。

今年3月，新冠疫情在全球蔓延，由于封锁令许多科学数年时间从欧洲和亚洲各处收集，再花费心血将其培育成特定基因型的小鼠，不得不被安乐死。

例如，哈佛大学进化生物学家Hopi Hoekstra实验室约1000只老鼠中的将近一半实施了安乐死。这对于生物科学研究是一项莫大的打击。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

原文资料：

https://medicalxpress.com/news/2020-06-covid-mouse-drugs-vaccines.html

https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(20)30742-X.pdf?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS009286742030742X%3Fshowall%3Dtrue

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