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科学家发现淀粉样蛋白错误折叠原因 但是老年痴呆还是不好治
2020-05-21 12:01 前瞻网   

 

人体内的蛋白质有时会错误折叠,当这种情况出现在大脑中时,某些错误折叠的蛋白质可能会堆积起来,从而导致阿尔茨海默症、帕金森氏症和肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病的出现。

蛋白质不会无端端地突然折叠错误。人体内存在一个微妙的生态系统,提供生物化学相互作用的环境,蛋白质会在其中扭曲、展开,再按照其设计重新折叠。

然而,正如密歇根理工大学的研究人员在《ACS化学神经科学》上发表的文章Acetylation of Aβ42 at Lysine 16 Disrupts Amyloid Formation(赖氨酸16乙酰化Aβ42干扰淀粉样蛋白的形成)中所探讨的那样,即使是一个小小的改变也可能导致长期的后果。

对于淀粉样β蛋白(被认为是阿尔茨海默病的病因)来说,在分子特定位置出现的一种常见化学修饰会造成蝴蝶效应,导致蛋白质错误折叠、聚集并产生细胞毒性。

这一结论是Tiwari的团队在研究乙酰化反应中得到的。

乙酰化是蛋白质最常见的化学修饰之一,但它对淀粉样β毒性的影响是研究最少的。在淀粉样β蛋白上,乙酰化可以发生在2个位点:赖氨酸16和赖氨酸28。

研究小组发现,赖氨酸16的乙酰化反应会导致无序聚集体形成柔韧而有粘性的非晶结构,并表现出高度的毒性,其自由基形成率也较高。

Tiwari说:“聚集蛋白结构的形状、粘性和灵活性在细胞毒性中起着至关重要的作用,也可能影响毒性机制。”

这就是单个分子位置的细微变化影响整个蛋白质聚集情况的典型。Tiwari表示,阿尔茨海默症没有单一的病因,没有单一的触发因素,考虑到其涉及的复杂化学物质,很可能也没有直接有效的治疗方案。

这和目前主流观点不一致。许多研究人员仍然认为,错误折叠的蛋白质必须以某种特定方式出现,才会导致疾病,而其他错误折叠的形式则不那么重要。

但Tiwari认为,蛋白质的部分变化是非常微妙的,就像雪地轮胎对汽车的影响一样。雪地轮胎更深的胎面和更灵活的材料固然更适应冬季道路,但很难指出这种特征在冬季高速公路对速度的影响。

蒂瓦里说:“这不是可以从远处看清楚的东西——这是一种触摸和感觉的属性。我们必须仔细审视这些物质。我们必须从形态学和生物物理学的角度更深入地研究这些结构。当我们这样做的时候,我们可能会更好地理解错误折叠的蛋白质和淀粉样β蛋白毒性的复杂性。”

阿尔茨海默氏症组织报告称,这种疾病是美国第6大死因,2020年将使美国损失约3050亿美元。根据当前的研究结果,医学界普遍认为,因为错误折叠而聚集在大脑中的淀粉样蛋白斑块是破坏记忆和运动神经元功能的罪魁祸首。

此外,大脑中Tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结也被认为是该病的原因之一。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

参考资料:

[1]https://www.sciencedaily.com/releases/2020/05/200519165853.htm

[2]https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschemneuro.0c00069

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责任编辑: 3976DBC

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