Loading… 华中科大团队:纳米技术可大幅增强CAR-T疗效 从6大方面突破当前疗法局限性_TOM财经
正文
Qzone
微博
微信
华中科大团队:纳米技术可大幅增强CAR-T疗效 从6大方面突破当前疗法局限性
2020-03-23 15:42 前瞻网   

数十年的研究和临床研究,让CAR-T细胞免疫疗法获得了一系列重大进展。至少我们看到,目前这类疗法已经在治疗B细胞恶性肿瘤、修复自身免疫和传染性疾病方面取得了积极的临床成果。

不过,尽管取得了这些进展,目前CAR-T细胞疗法仍然面临着几个主要问题需要解决,这主要涉及CAR‐T细胞的制备、安全性和治疗功效,尤其是针对实体瘤的治疗。

表1. 最重要的CAR-T细胞疗法进展总结

如图1所示,用于临床的CAR‐T细胞是通过复杂的离体方法生成的。该方法的第一步是从患者身上抽血,然后分离出足够数量的T细胞。然后通过基因工程用病毒或非病毒载体对细胞进行处理,这是最关键的生产步骤,以产生特定的肿瘤细胞表面受体或含有CAR转基因盒的抗原。这些转染程序可能伴有严重的副作用或并发症。其他因素如选择合适的T细胞表型,将T细胞培养数周以产生足够数量的CAR-T细胞以及人工培养中的底物刚性也可能影响CAR-T细胞产物的特性并诱导T细胞衰竭、凋亡和减少。

科研人员们认为,目前有必要设计出新颖的方法来产生有效的CAR,并赋予它们并追踪其在CAR-T治疗中的抗肿瘤功效。

而改善CAR-T细胞疗法疗效的潜在有效方法之一,或许是利用纳米技术的优势。近日,华中科技大学杨光教授团队与阜外医院欧阳晨曦教授团队合作在《Advanced Science》发表了一项相关研究,题为“Nanotechnology promotes genetic and functional modifications of therapeutic T cell against cancer”。

在这项最新的研究中,研究人员们重点介绍了CAR‐T免疫疗法的当前局限性,并指出了使用纳米技术的潜在机会和巨大优势,包括:1)将CAR转基因盒引入原代T细胞中; 2)刺激T细胞扩增和持久性;3)改善T细胞运输;4)刺激固有的T细胞活性;5)重新设置免疫抑制性细胞和血管微环境;以及 6)监测CAR-T细胞疗法的治疗效果。

从这些方面来看,纳米技术促进的基因和功能修饰使生成强大的CAR-T细胞疗法成为可能,并提供了针对癌症的精确治疗方法。

图1 生产CAR‐T细胞的步骤。这通常始于从患者身上抽血,然后分离T细胞。然后将T细胞培养一段时间,进行基因改造以产生特定的肿瘤细胞表面受体或含有CAR序列的抗原。加工后,经遗传修饰的T细胞被选择性繁殖并输回患者体内。

免疫系统介导的CAR-T细胞疗法的不良反应比传统的药物治疗更为严重,并可能导致预期或意外的毒性,例如交叉反应(杀死正常细胞)。使其“达到靶标,远离肿瘤”,严重的免疫缺陷或破坏CAR-T细胞(图2)。例如,在最近的临床试验中接受CAR-T细胞疗法的患者显示出与超免疫激活(例如,细胞因子释放综合征,CRS),中枢神经系统(CNS)异常、动脉低血压和器官损伤。在CAR-T细胞免疫疗法可以应用之前,显然需要进一步的研究。被用作广泛的治疗策略。

图2 描述了CAR-T细胞疗法中的毒性。“靶点外肿瘤”毒性可能导致大量杀伤性T细胞和超免疫激活,例如,细胞因子释放综合征(CRS),而交叉反应会导致B细胞缓解复发和T系肿瘤。其他严重的副作用包括中枢神经系统(CNS)异常,动脉低血压,镰状细胞性贫血,有时还会损害器官。

限制CAR‐T细胞疗法抗肿瘤功效的关键问题是肿瘤耐药性、肿瘤抗原逃逸复发和肿瘤微环境(TME)的抑制性质,其梯度较大细胞增殖率,高组织液压力(IFP)以及缺氧和酸中毒的区域。除了在抑制免疫应答和抑制细胞毒性T细胞增殖中的作用外,TME的这些关键特征还可以通过激活负调控途径使肿瘤主动逃避T细胞介导的肿瘤特异性免疫(检查点),例如程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)。异常的肿瘤血管(渗漏的、曲折的和扩张的血管)也可能为CAR-T细胞的运输和浸润创造生理障碍,并促进免疫逃逸。

有趣的是,CAR-T细胞疗法的重要性与纳米技术和合成材料的成熟相吻合,因此,研究团队给出的有效工具和方法可用于解决过继性T的工程要求,从而产生强大的效应CAR-T细胞。尤其是,纳米颗粒(NP)涵盖了10-100 nm范围内的各种生物材料,例如基于脂质的颗粒、聚合物NP、金属和其他无机NP,它们具有独特的特性,例如大表面积、形状、超高分子量。而且它们体积小,具有利用生物实体(例如蛋白质和基因)操纵表面的能力。它们不仅具有靶向免疫细胞并通过Toll样受体(TLR)途径刺激先天免疫的能力,还可以潜在地改善基因工程T细胞疗法对癌症的治疗效果。

NP试剂可帮助介导基因货物在体内的传递而不会损害T细胞的增殖,改善基因沉默,增强活性并提高T细胞的稳定性和治疗效率。考虑到NP的内在特性,它们可以用来改善免疫调节剂的传递、预防肿瘤复发,并监测对癌症治疗的治疗反应。

功能纳米粒子辅助CAR-T疗法结合了纳米技术和CAR-T的优势,在克服CAR-T疗法局限、提高疗效等方面已经取得初步成效,正迅速成为CAR-T疗法基础与临床转化研究的一个重要新方向,有望为CAR-T疗法攻克包括实体瘤在内的更多恶性肿瘤提供一个强力有效的策略。

参考资料:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.201903164

本文来源前瞻网,转载请注明来源。本文内容仅代表作者个人观点,本站只提供参考并不构成任何投资及应用建议。(若存在内容、版权或其它问题,请联系:service@qianzhan.com)

 

责任编辑: 3976DBC

责任编辑: 3976DBC
广告